¿Cómo se clasifican las Inmunodeficiencias Primarias (IDP)?

Las Inmunodeficiencias Primarias (IDP) son un grupo de enfermedades heterogéneas que afectan al desarrollo y/o función del Sistema Inmunológico (SI), provocando una mayor susceptibilidad a infecciones como manifestaciones principales, aunque también pueden causar fenómenos autoinmunes y un aumento del riesgo de desarrollo de procesos linfoproliferativos.

Son enfermedades congénitas, es decir, se presentan desde el nacimiento debido a alteraciones genéticas, aunque también pueden presentarse en la edad adulta a causa de mutaciones somáticas. Existen una gran diversidad de IDPs con una gran variabilidad clínica debido al gran número de genes implicados y a la influencia de los factores ambientales (epigenética).

El comité de expertos de inmunodeficiencias formado por la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología clasifica las inmunodeficiencias primarias según el gen afectado y el fenotipo desarrollado. En la revisión de la clasificación de 2017 se describieron 9 grupos de IDPs según la afectación del sistema inmunológico.

1. Inmunodeficiencias combinadas
2. Síndromes con Inmunodeficiencias bien definidas
3. Deficiencias predominantes de anticuerpos
4. Enfermedades de desregulación inmunitaria
5. Defectos congénitos de fagocitos: número y función
6. Defectos en la inmunidad intrínseca e innata
7. Trastornos autoinflamatorios
8. Deficiencias en el sistema del complemento
9. Fenocopias de inmunodeficiencias primarias

La última actualización de 2022 establece más de 400 errores congénitos en la inmunidad que manifiestan fenotipos diversos como infección, malignidad, alergia, autoinmunidad y autoinflamación.

¿Cuáles son los signos y síntomas característicos de las Inmunodeficiencias Primarias (IDP)?

La principal sospecha de IDPs son las infecciones recurrentes y los tipos de microorganismos que las causan, aunque también pueden cursar procesos inflamatorios autoinmunitarios. La fundación Jeffrey model ha descrito señales de alarma que definen el índice de sospecha clínica en etapa infantil y adulta. La mayoría de las IDP se detectan en la infancia, (55% del total de casos) pero la sintomatología puede darse a cualquier edad. El tipo de infección y la edad del paciente son claves para orientar el diagnóstico de las IDPs y conocer qué parte del sistema inmune se encuentra afectado.

Afectación de la inmunidad e infecciones recurrentes relacionadas:

• Las Inmunodeficiencias combinadas se manifiestan desde el nacimiento y cursan con infecciones graves y posvacunales por bacterias, virus y otros microorganismos oportunistas (Candida, Pneumocystis jirovecii).

• Las inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos cursan con infecciones respiratorias, digestivas y/o meningoencefalitis por microorganismos encapsulados (neumococo,H.Influenzae,enterovirus)

• Los defectos en el número y función de las células fagocíticas pueden manifestarse a cualquier edad, cursan con infecciones cutáneas, respiratorias, linfadenitis, hepatitis, colitis, gingivitis y granulomas. Las infecciones son causadas principalmente por bacterias catalasa positivas, hongos (Candida,Aspergillus,Nocardia) y micobacterias.

• Los defectos en la cascada del complemento implican susceptibilidad a infecciones piógenas, meningitis y sepsis. La sintomatología se puede dar a cualquier edad y las principales infecciones estan causadas por microorganismos encapsulados (Neisseria).

¿Cuáles son las pruebas diagnósticas clave para detectar las IDPs?

Ante la sospecha de IDPs, el papel del laboratorio es fundamental para su diagnóstico. El hemograma, la bioquímica y la cuantificación de inmunoglobulinas pueden llegar a detectar hasta un 60% de IDPs. Estas pruebas son el punto de partida para realizar otras más específicas, y deben interpretarse cuidadosamente descartando inmunodeficiencias secundarias, enfermedades autoinmunitarias y fármacos inmunosupresores.

• Estudio de la serie leucocitaria

Las linfopenias son generalmente secundarias a infecciones virales, pero si existe una sospecha clínica de IDPs, se debe remitir a un centro especializado para realizar un inmunofenotipado linfocitario en sangre periférica, y un estudio de proliferación celular.

En el inmunofenotipado, se estudian los marcadores de expresión de las diferentes subpoblaciones celulares en sangre periférica mediante citometría de flujo, lo que permite evaluar defectos funcionales y/o de expresión y la distribución de las distintas subpoblaciones.

El estudio de proliferación celular evalúa la capacidad funcional de respuesta de los linfocitos frente a antígenos tras su estimulación. Cabe destacar que los defectos en los linfocitos T afectan a la producción de anticuerpos, puesto que son necesarios para la activación de los linfocitos B. Por este motivo este tipo de IDPs se clasifican como inmunodeficiencias combinadas.

• Estudio de la serie granulocítica

Los neutrófilos también se ven alterados en el algunas IDPs. Los neutrófilos bajos son característicos de la neutropenia congénita grave y está presente en el 20% de pacientes con agammaglobulinemia. Por el contrario, podemos observar neutrofilia en algunas IDPs como en el déficit de adhesión leucocitaria (LAD).

El estudio de la función de los granulocitos evalúa la capacidad de los neutrófilos, basófilos y mastocitos para producir compuestos oxidantes con capacidad microbicida. La prueba de oxidación de la dihidrorodamina (DHR) es una prueba esencial para el diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica (EGC), una IDP que presenta neutrofilia con funcionalidad alterada, que predispone a las infecciones por microorganismos catalasa positivos.

• Estudio de la serie plaquetaria

La trombopenia puede mostrar defectos en el funcionamiento y/o morfología de las plaquetas, característico del Sindrome de Wiskott-Aldrich (WAS) y de otras IDPs.

• Estudio de las Inmunoglobulinas séricas

Las inmunoglobulinas séricas son responsables de la respuesta humoral del SI y su evaluación sirve de guía orientativa para diagnosticar las IDPs.

Las deficiencias predominantes de anticuerpos (DPA) son las IDPs más comunes y se dividen según si la disminución de los niveles séricos afecta a todos los isotipos de Inmunoglobulinas IgA, IgG y/o IgM o algunos en particular.

La más frecuente es la Inmunodeficiencia Común Variable (ICV) que se caracteriza por bajos niveles de IgG, IgA y/o IgM y un número normal o bajo de linfocitos B. Los niveles de IgG pueden ser normales en los primeros meses de vida debido al paso transplacentario de anticuerpos maternos. Si los niveles de IgG están bajos o incluso nulos, a partir de los 4-5 meses se debe valorar la presencia de una IDP.

Los niveles de IgM pueden estar elevados en el síndrome de hiper IgM por un defecto en el cambio de isotipo de inmunoglobulina, en este caso los valores de IgG, IgA e IgE, se encuentran disminuidos.

La deficiencia selectiva de Inmunoglobulina A (IgA) es la inmunodeficiencia primaria más frecuente. Generalmente, no presenta síntomas, pero puede cursar con infecciones de vías respiratorias recurrentes, gastrointestinales, alérgicas y enfermedades autoinmunes.

• Estudio del sistema complemento

El sistema complemento está formado por un conjunto de cascadas proteicas involucradas en la señalización y la destrucción del patógeno. Los defectos de estas proteínas y de sus reguladores causan susceptibilidad a infecciones de bacterias encapsuladas y desarrollo de enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico (LES) y, en algunos casos, angioedema hereditario. En el laboratorio, se analizan los componentes C3, C4 y C1 inibidor, entre otros, así como la actividad del complemento mediante el estudio de la actividad hemolítica con el test CH50.

¿Cuál es la importancia del diagnóstico temprano de la Inmunodeficiencias Primarias (IDPs)?

Alrededor de 1.5 millón de pacientes en Europa están afectados por algún tipo de IDP, en muchos casos, sin ser diagnosticados. Conocer las diferentes manifestaciones clínicas es esencial para orientar el diagnóstico, pero también es necesario realizar pruebas de cribado neonatal para poder detectar las formas más graves de IDPs, como la inmunodeficiencia severa combinada (IDCG). El diagnóstico precoz mejora la supervivencia de los pacientes, por esta razón existen proyectos como PIDCAP que pretende la creación de un algoritmo de diagnóstico, que recopila datos y unifica criterios de referencia en la red de centros del Instituto Catalán de Salud (ICS). Aumentar la difusión es crucial para crear conciencia, promover un diagnóstico precoz, apoyar a pacientes y familias, y fomentar la investigación de nuevos tratamientos.

● Referencias:

1. Reula E, De Arriba Méndez S, Gregorio U, Madrid M. Diagnóstico Y Manejo de Las Inmunodeficiencias Primarias En Niños.; 2019. Diponible en:https://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/28_imunodeficiencias_primarias.pdf
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3. Olbrich P, de Felipe B, Delgado-Pecellin C, et al. Primer estudio piloto en España sobre el cribado neonatal de las inmunodeficiencias primarias: TRECS y KRECS identifican linfopenias T y B graves. Anales de Pediatría. 2014;81(5):310-317.
4. Soler-Palacín P. Inmunodeficiencias primarias. En: AEPap (ed.). Congreso de Actualización Pediatría 2020. Madrid: Lúa Ediciones 3.0; 2020.p. 311-320.
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