Com es classifiquen les IDPs?

Les Immunodeficiències Primàries (IDP) són un grup de malalties heterogènies que afecten al desenvolupament o funció del Sistema Immunitari (SI), provocant una major susceptibilitat a infeccions com a manifestació principal, però també poden causar fenòmens d’autoimmunitat i un augment del risc de desenvolupar processos limfoproliferatius.

La majoria són malalties congènites, és a dir, es presenten des del naixement a causa d'alteracions genètiques, tot i que també es poden presentar a l’edat adulta degut a mutacions somàtiques. Existeix una gran diversitat d'IDPs amb una gran variabilitat clínica a causa dels múltiples gens implicats i de la influència de factors ambientals (epigenètica).

El comitè d'experts d'immunodeficiències format per la Unió Internacional de Societats d'Immunologia classifica les immunodeficiències primàries segons el gen afectat i el fenotip desenvolupat. A la revisió de la classificació d'IDPs del 2017 es van descriure 9 grups d'IDPs segons la via del sistema immunitari afectada.

• Immunodeficiències combinades
• Síndromes d'immunodeficiències ben definits
• Deficiències predominants d'anticossos
• Malalties de desregulació immunitària
• Defectes congènits de fagòcits: Nombre i funció
• Defectes en la immunitat intrínseca i innata
• Trastorns autoinflamatoris
• Deficiències en el sistema del complement
• Fenocòpies d'immunodeficiències primàries

L'última actualització del 2022 va establir més de 400 errors congènits en la immunitat que manifesten fenotips diversos com infecció, malignitat, al·lèrgia, autoimmunitat i autoinflamació.

Quins són els signes i símptomes característics de les Immunodeficiències Primàries (IDP)?

La principal sospita d'IDP són les infeccions recurrents i els tipus de microorganismes que les causen, encara que també poden cursar amb processos inflamatoris i autoimmunitaris. La Fundació Jeffrey Model ha descrit senyals d'alarma que defineixen l'índex de sospita clínica en etapa infantil i adulta. La majoria de les IDP es detecten a la infància, (55% del total de casos) però la simptomatologia pot aparèixer a qualsevol edat. El tipus d'infecció i l'edat del pacient són clau per orientar el diagnòstic de les IDP i conèixer quina part del sistema immunitari es troba afectat.

Afectació de la immunitat i infeccions recurrents relacionades:

• Les Immunodeficiències combinades es manifesten des del naixement i cursen amb infeccions greus i postvacunals per bacteris, virus i altres microorganismes oportunistes (Candida, Pneumocystis jirovecii).

• Les immunodeficiències predominantment d'anticossos cursen amb infeccions respiratòries, digestives o meningoencefalitis per microorganismes encapsulats (pneumococ, H.Influenzae, enterovirus).

• Els defectes en el nombre i funció de les cèl·lules fagocítiques poden manifestar-se a qualsevol edat, cursen amb infeccions cutànies, respiratòries, limfadenitis, hepatitis, colitis, gingivitis i granulomes. Les infeccions són causades principalment per bacteris catalasa positius, fongs (Candida, Aspergillus, Nocardia) i micobacteris.

• Els defectes a la cascada del sistema del complement impliquen susceptibilitat a infeccions piogéniques, meningitis i sèpsia La simptomatologia es pot donar a qualsevol edat i les principals infeccions són causades per microorganismes encapsulats (Neisseria).

Quines són les proves diagnòstiques clau per detectar les IDPs?

Davant la sospita d'IDP, el paper del laboratori és fonamental pel seu diagnòstic. L'hemograma, la bioquímica i la quantificació de les immunoglobulines poden arribar a detectar fins a un 60% de les IDPs. Aquestes proves són el punt de partida per a realitzar-ne d’altres més específiques, i han d'interpretar-se de manera acurada descartant immunodeficiències secundàries, malalties autoimmunitàries i fàrmacs immunosupressors.

• Estudi de la sèrie leucocitària

Les limfopènies són generalment secundàries a infeccions virals, però si existeix una sospita clínica d'IDP, s'ha de valorar remetre la mostra a un centre especialitzat per a realitzar un estudi més detallat i dirigit amb un immunofenotip limfocitari en sang perifèrica i un estudi de proliferació cel·lular.

A l’immunofenotip s'estudien els marcadors d'expressió de les diferents subpoblacions cel·lulars en sang perifèrica mitjançant citometria de flux, la qual cosa permet avaluar defectes funcionals o d'expressió i veure la distribució de les diferents subpoblacions.

L'estudi de proliferació cel·lular avalua la capacitat funcional de resposta dels limfòcits enfront a antígens després de la seva estimulació. Cal destacar que els defectes en els limfòcits T, també afecten la producció d'anticossos, ja que són necessaris per a l'activació dels limfòcits B, per aquest motiu aquest tipus de IDPs es classifiquen com a immunodeficiències combinades.

• Estudi de la sèrie granulocítica

Els neutròfils també es veuen alterats en algunes IDP. La neutropènia és característica de la neutropènia congènita greu i es troba present en el 20% dels pacients amb agammaglobulinèmia. Per contra, podem observar neutrofília en algunes IDPs com el dèficit d'adhesió leucocitària (LAD).

L'estudi de la funció dels granulòcits avalua la capacitat dels neutròfils, basòfils i mastòcits per a produir compostos oxidants amb capacitat microbicida. La prova d'oxidació de la dihidrorodamina (DHR) és una prova essencial pel diagnòstic de la malaltia granulomatosa crònica (EGC), una IDP que presenta neutrofília però amb la funció d’aquests neutròfils alterada, que predisposa a les infeccions per microorganismes catalasa positius.

• Estudi de la sèrie plaquetària

La trombopènia pot mostrar defectes en el funcionament o morfologia de les plaquetes, característic del Síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) i d'altres IDPs.

• Estudi de les Immunoglobulines sèriques

Les immunoglobulines sèriques són responsables de la resposta humoral del SI i la seva avaluació serveix de guia orientativa per a diagnosticar les IDPs.

Les deficiències predominants d'anticossos (DPA) són les IDPs més comunes i es divideixen segons si la disminució dels nivells sèrics afecta a tots els isotips d'Immunoglobulines IgA, IgG o IgM o algunes en particular.

La més freqüent és la Immunodeficiència Comú Variable (ICV) que es caracteritza per baixos nivells d'IgG, IgA o IgM i un número normal o baix de limfòcits B. Els nivells d'IgG poden ser normals els primers mesos de vida a causa del pas transplacentari d'anticossos materns. Si els nivells d'IgG estan baixos o fins i tot absents, a partir dels 4-5 mesos s'ha de valorar la presència d'una IDP.

Els nivells d'IgM poden estar elevats en la síndrome d'hiper IgM per un defecte en el canvi d'isotip d'immunoglobulina, en aquest cas els valors d'IgG, IgA i IgE, es troben disminuïts.

La deficiència selectiva d'Immunoglobulina A (IgA) és la immunodeficiència primària més freqüent. Generalment, no presenta símptomes, però pot cursar amb infeccions de vies respiratòries recurrents, gastrointestinals, al·lèrgiques i malalties autoimmunes.

• Estudi del sistema del complement

El sistema del complement està format per un conjunt de proteïnes en cascada involucrades en la senyalització i la destrucció del patògen. Els defectes en la funció i/o quantitat d'aquestes proteïnes així com de les seves proteïnes reguladores, causen susceptibilitat a infeccions per bacteris encapsulats i desenvolupament de malalties autoimmunes, com el lupus eritematós sistèmic (LES) i l’angioedema hereditari. Al laboratori, s'analitzen els components C3, C4 i C1 inhibidor, entre d’altres, així com l'activitat del complement mitjançant l'estudi de l'activitat hemolítica amb el test CH50.

Quina és la importància del diagnòstic precoç de les Immunodeficiències Primàries (IDPs)?

Al voltant d'1.5 milions de pacients a Europa estan afectats per algun tipus d'IDP, en molts casos, sense ser diagnosticats. Conèixer les diferents manifestacions clíniques és essencial per a orientar el diagnòstic, però també és necessari realitzar proves de cribratge neonatal per a poder detectar les formes més greus d'IDP, com la immunodeficiència combinada greu (IDCG). El diagnòstic precoç millora la supervivència dels pacients, per aquesta raó existeixen projectes com PIDCAP que pretenen la creació d'un algoritme diagnòstic, que recopila dades i unifica criteris de referència en la xarxa del centre de l'Institut Català de Salut (ICS). Augmentar la difusió és crucial per a crear consciència, promoure el diagnòstic, donar suport a pacients i famílies, i fomentar la recerca de nous tractaments.

● Referéncies:

1. Reula E, De Arriba Méndez S, Gregorio U, Madrid M. Diagnóstico Y Manejo de Las Inmunodeficiencias Primarias En Niños.; 2019.
2. .Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical Immunology. 2017;38(1):129-143.
3. Olbrich P, de Felipe B, Delgado-Pecellin C, et al. Primer estudio piloto en España sobre el cribado neonatal de las inmunodeficiencias primarias: TRECS y KRECS identifican linfopenias T y B graves. Anales de Pediatría. 2014;81(5):310-317.
4. Soler-Palacín P. Inmunodeficiencias primarias. En: AEPap (ed.). Congreso de Actualización Pediatría 2020. Madrid: Lúa Ediciones 3.0; 2020.p. 311-320.
5. Bousfiha A, Moundir A, Tangye SG, et al. The 2022 Update of IUIS Phenotypical Classification for Human Inborn Errors of Immunity. Journal of Clinical Immunology. 2022;42(7):1508-1520.