Davant la sospita clínica de preeclàmpsia (PE) en embarassades durant el segon trimestre de gestació, al CLILAB Diagnòstics oferim la possibilitat de sol·licitar la determinació dels factors anti- i proangiogènics associats a aquest trastorn — la forma soluble de la tirosina cinasa de tipus fms 1 (sFlt-1) i el factor de creixement placentari (PlGF)— i el quocient entre tots dos —sFlt-1/PlGF—.

Al llarg del 2022, els serveis de Ginecologia i Obstetrícia els hospitals als quals donem assistència van sol·licitar un total de 144 determinacions.

El quocient entre aquests marcadors és una eina útil, tant per a descartar la PE quan els signes clínics no són prou evidents, per a confirmar la PE i predir el risc de complicacions.

A continuació, revisem l'actualitat científica i resumim el paper d'aquests marcadors en el cribratge de la PE en el primer trimestre de gestació, així com en el diagnòstic en dones amb sospita de la malaltia.

Punts clau

• La PE es defineix com l'aparició d'hipertensió a partir de la setmana 20 de gestació acompanyada de, almenys, una de les següents característiques: proteïnúria, disfunció orgànica materna (dany renal, afectació hepàtica o alteracions neurològiques o hematològiques) o disfunció uteroplacentària [1].

• En comparació amb les gestants sanes, les pacients amb PE tenen concentracions més elevades de factors antiangiogènics —com el sFlt-1— i més baixes de factors proangiogènics —com el PlGF— [2,3].

• Existeixen algoritmes de cribratge de PE en el primer trimestre que combinen marcadors bioquímics —la concentració de la proteïna plasmàtica A associada a l'embaràs i de PlGF— juntament amb característiques maternes, la pressió arterial i els resultats de l'ecografia Doppler, que aconsegueixen taxes de detecció elevades per a la PE preterme [4–6].

• El quocient sFlt-1/PlGF és un marcador especialment útil per a descartar la PE a curt termini en pacients amb sospita de la malaltia, encara que també ajuda a confirmar el diagnòstic i a predir el risc de complicacions [7–9].

• El PlGF permet descartar la PE o predir el part preterme en pacients amb sospita de la malaltia amb un rendiment similar al del quocient sFlt-1/PlGF [10].

Introducció

La PE és una de les principals complicacions de l'embaràs i afecta a entre el 3% i el 5% de les gestants a tot el món. La PE s'associa amb una elevada morbiditat i mortalitat de la mare i el fetus [2].

Encara que la fisiopatologia de la PE és complexa i multifactorial, la disfunció placentària juga un paper fonamental. Durant la gestació, la placenta produeix proteïnes que participen en la regulació de l'homeòstasi vascular. La producció d'aquestes proteïnes està alterada en les pacients amb PE, de manera que tenen concentracions més elevades de factors antiangiogènics —com el sFlt-1— i més baixes de factors proangiogènics —com el PlGF— en comparació amb les gestants sense PE. L’alteració de l’equilibri entre els factors anti- i proangiogènics estableix les bases de la disfunció endotelial característica de la PE [2,3].

Definició i classificació

Tradicionalment, la PE s'ha definit com l'aparició d'hipertensió i proteïnúria a partir de la setmana 20 de gestació. No obstant això, en els últims anys s'ha revisat i ampliat aquesta definició [11]. Així, la International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) defineix la PE com l'aparició de hipertensió gestacional (pressió arterial sistòlica ≥140 mmHg i/o pressió arterial diastòlica ≥90 mmHg, mesurada almenys en 2 ocasions amb un interval de 4 hores, a partir de la setmana 20 de gestació) acompanyada de, almenys, una de les següents característiques [1]:

• Proteïnúria (excreció de ≥300 mg de proteïnes en orina de 24 hores o quocient de proteïnes/creatinina ≥30 mg/mmol en una mostra d'orina puntual; si no es disposa de cap d'aquests mètodes, és raonablement vàlid un resultat de ≥2+ de proteïnes en l'anàlisi sistemàtica de l'orina).

• Altres característiques de disfunció orgànica materna: lesió renal aguda (creatinina ≥1 mg/dl), afectació hepàtica (concentració de transaminases elevada) amb o sense dolor en el quadrant superior dret o a l’epigastri, complicacions neurològiques (per exemple, eclàmpsia, alteracions de l'estat mental, ceguesa, accident cerebrovascular, clon, mal de cap intens o escotoma visual persistent) o alteracions hematològiques (trombocitopènia [xifra de plaquetes <150 000/µl], coagulació intravascular disseminada o hemòlisi).

• Disfunció uteroplacentària (per exemple, restricció del creixement intrauterí, alteració en l'ecografia Doppler de l'artèria umbilical o mort fetal).

En funció de l'edat gestacional a la que es presenta, la PE es pot classificar en precoç (<34 setmanes de gestació) o tardana (≥34 setmanes de gestació). A més, segons el moment en el qual es produeix el part, la PE es classifica en preterme (<37 setmanes de gestació) i a terme (≥37 setmanes de gestació) [11].

Cribratge en el primer trimestre

Disposar d'eines per estratificar les gestants en funció del risc en el primer trimestre permetria identificar quines dones es beneficiarien d'intensificar els controls durant l'embaràs o del tractament profilàctic amb dosis baixes d'àcid acetilsalicílic [12].

El cribratge de PE en el primer trimestre està justificat, ja que s'ha demostrat que l'administració d'àcid acetilsalicílic a dosis baixes abans de la setmana 16 redueix el risc de PE preterme [9].

Les principals guies clíniques —incloses les del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [13] i l’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) [14] —basen l'estratificació del risc en la presència d'unes certes característiques en la mare o el fetus, com els antecedents de PE, la insuficiència renal crònica, la hipertensió crònica, la diabetis i les malalties autoimmunes, entre altres. Encara que l'estratificació basada en els factors de risc és fàcil d'aplicar en la pràctica clínica i no implica cap cost addicional, la sensibilitat per a predir la PE és molt baixa, especialment per a la PE tardana [12].

Als últims anys, s'han proposat algoritmes de cribratge de la PE que combinen marcadors bioquímics —la concentració de proteïna plasmàtica A associada a l'embaràs i de PlGF— juntament amb característiques maternes, la pressió arterial i els resultats de l'ecografia Doppler [4–6]. En concret, el model multivariant avaluat a l’estudi SPREE (The screening program for pre-eclampsia) basat en les característiques maternes, la pressió arterial mitjana, l'índex de pulsatilitat de les artèries uterines i la concentració del marcador angiogènic PlGF va aconseguir una taxa de detecció de PE preterme del 82%, molt superior al 40,8% aconseguit amb el mètode de la guia NICE, basat exclusivament en les característiques maternes [4]. A la web de la Fetal Medicine Foundation es pot accedir a la calculadora per estimar el risc de PE a partir d’aquests paràmetres.

La Sociedad Española de Ginecología y Obstetrícia (SEGO) considera que cada centre ha d'assumir un model de cribratge adaptat als mitjans disponibles i les circumstàncies organitzatives [9].

No obstant això, encara que el cribratge i la profilaxi amb àcid acetilsalicílic en el primer trimestre representen grans avenços i són prometedors per a minimitzar l'impacte de la PE precoç, no són suficients per predir o prevenir els casos de PE tardana, que són els més freqüents [12].

Exclusió i confirmació del diagnòstic

Els marcadors bioquímics sFlt-1 i PlGF i el quocient entre tots dos són especialment rellevants per a confirmar o descartar la PE a partir del segon trimestre quan el diagnòstic no és clar o la presentació clínica és ambigua (per exemple, quan la pressió arterial està en el límit o hi ha símptomes inespecífics, com el mal de cap) [12].

L'estudi PROGNOSI (Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study) va avaluar el rendiment del quocient sFlt-1/PlGF per a confirmar o descartar la PE a curt termini en gestants <37 setmanes de gestació amb sospita de PE. En aquest estudi, un quocient sFlt-1/PlGF <38 va permetre descartar la PE a curt termini (en 1 setmana) amb un valor predictiu negatiu (VPN) del 99,3 % [7]. A més, una anàlisi posterior d'aquest estudi va concloure que aquest mateix punt de tall permetia excloure la PE en un termini de fins a 4 setmanes amb un VPN del 94,3 % [8]. Així, implementar aquesta prova a la pràctica clínica pot reduir els ingressos hospitalaris i els controls innecessaris a les dones amb baix risc de PE [9,12].

A més, el quocient sFlt-1/PlGF també és útil per a ajudar a diagnosticar la PE i predir el risc de complicacions en pacients amb sospita de la malaltia. Encara que no existeix un consens global, en la guia clínica de la SEGO es proposen les següents recomanacions basades en l'opinió dels experts en l'ús dels marcadors angiogènics [9]:

• Quocient sFlt-1/PlGF <38: descarta PE; no es necessiten més determinacions, tret que aparegui una nova sospita.

• Quocient sFlt-1/PlGF entre 35 i 85 en gestants <34 setmanes de gestació o entre 38 i 110 en gestants ≥34 setmanes de gestació: es recomana fer una visita de seguiment i repetir la prova en 1 o 2 setmanes, a més d'educar a la gestant sobre els signes i els símptomes de la PE.

• Quocient sFlt-1/PlGF >85 en gestants <34 setmanes de gestació o >110 en gestants ≥34 setmanes de gestació: és molt probable que existeixi PE o un altre trastorn relacionat amb la insuficiència placentària, per la qual cosa es recomana fer un seguiment matern fetal intensiu.

El PlGF aïllat també ha mostrat resultats prometedors [15,16]. En aquest sentit, el recent estudi COMPARI va concloure que la capacitat del PlGF per a predir el part preterme en 2 setmanes en gestants amb sospita de PE era similar a la del quocient sFlt-1/PlGF, amb un VPN d'entre el 95% i el 97% en funció de l'immunoassaig utilitzat. Encara que el valor predictiu positiu i la sensibilitat de les diferents proves va ser similar, l'especificitat del quocient sFlt-1/PlGF va ser superior a la del PlGF [10].

Les guies clíniques del NICE recomanen tant el quocient sFlt-1/PlGF com el PlGF juntament amb l'avaluació clínica per a descartar o confirmar la PE preterme en gestants amb sospita de la malaltia [17].

Per implementar aquestes proves a la pràctica clínica, s'ha de tenir en compte que el rendiment i els punts de tall poden variar en funció de l'immunoassaig utilitzat. Actualment, la guia NICE només recomana els immunoassajos Triage PLGF Test (Quidel), Elecsys immunoassay sFlt‑1/PLGF ratio (Roche), DELFIA Xpress PLGF 1‑2‑3 i DELFIA Xpress sFlt-1 kit (PerkinElmer) [17].

En tot cas, cal destacar que el diagnòstic de la PE continua sent clínic i la decisió de finalitzar la gestació ha de basar-se en el quadre clínic de la pacient [9].

Conclusions

Als últims anys, el laboratori clínic ha adquirit un paper molt rellevant en l'abordatge de les pacients amb sospita de PE. El PlGF i el quocient sFlt-1/PlGF són especialment útils per a descartar la PE a curt termini, encara que també ajuden a confirmar el diagnòstic i a predir el risc de complicacions. A més, els algorismes que inclouen el PlGF juntament amb altres variables físiques i ecogràfiques ofereixen resultats prometedors per al cribratge de la PE al primer trimestre de gestació.

Bibliografia

1. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, Karumanchi SA, McCarthy FP, Saito S, Hall DR, Warren CE, Adoyi G, Ishaku S, International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertensive Disorders of Pregnancy: ISSHP Classification, Diagnosis, and Management Recommendations for International Practice. Hypertens Dallas Tex 1979. julio de 2018;72(1):24-43.

2. Phipps EA, Thadhani R, Benzing T, Karumanchi SA. Pre-eclampsia: pathogenesis, novel diagnostics and therapies. Nat Rev Nephrol. mayo de 2019;15(5):275-89.

3. Rana S, Lemoine E, Granger JP, Karumanchi SA. Preeclampsia. Circ Res. 29 de marzo de 2019;124(7):1094-112.

4. Tan MY, Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Cicero S, Janga D, Singh M, Greco E, Wright A, Maclagan K, Poon LC, Nicolaides KH. Comparison of diagnostic accuracy of early screening for pre-eclampsia by NICE guidelines and a method combining maternal factors and biomarkers: results of SPREE. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018;51(6):743-50.

5. O’Gorman N, Wright D, Poon LC, Rolnik DL, Syngelaki A, de Alvarado M, Carbone IF, Dutemeyer V, Fiolna M, Frick A, Karagiotis N, Mastrodima S, de Paco Matallana C, Papaioannou G, Pazos A, Plasencia W, Nicolaides KH. Multicenter screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11–13 weeks’ gestation: comparison with NICE guidelines and ACOG recommendations. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(6):756-60.

6. Scazzocchio E, Crovetto F, Triunfo S, Gratacós E, Figueras F. Validation of a first-trimester screening model for pre-eclampsia in an unselected population. Ultrasound Obstet Gynecol Off J Int Soc Ultrasound Obstet Gynecol. febrero de 2017;49(2):188-93.

7. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, Vatish M, Staff AC, Sennström M, Olovsson M, Brennecke SP, Stepan H, Allegranza D, Dilba P, Schoedl M, Hund M, Verlohren S. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med. 7 de enero de 2016;374(1):13-22.

8. Zeisler H, Llurba E, Chantraine FJ, Vatish M, Staff AC, Sennström M, Olovsson M, Brennecke SP, Stepan H, Allegranza D, Schoedl M, Grill S, Hund M, Verlohren S. Soluble fms-like tyrosine kinase-1 to placental growth factor ratio: ruling out pre-eclampsia for up to 4 weeks and value of retesting. Ultrasound Obstet Gynecol Off J Int Soc Ultrasound Obstet Gynecol. marzo de 2019;53(3):367-75.

9. Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. Guía de Asistencia Práctica. Trastornos hipertensivos en la gestación. Prog Obstet Ginecol. 2020;63:244-72.

10. McCarthy FP, Gill C, Seed PT, Bramham K, Chappell LC, Shennan AH. Comparison of three commercially available placental growth factor-based tests in women with suspected preterm pre-eclampsia: the COMPARE study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019;53(1):62-7.

11. Poon LC, Magee LA, Verlohren S, Shennan A, von Dadelszen P, Sheiner E, Hadar E, Visser G, Da Silva Costa F, Kapur A, McAuliffe F, Nazareth A, Tahlak M, Kihara AB, Divakar H, McIntyre HD, Berghella V, Yang H, Romero R, Nicolaides KH, Melamed N, Hod M. A literature review and best practice advice for second and third trimester risk stratification, monitoring, and management of pre-eclampsia. Int J Gynecol Obstet. 2021;154(S1):3-31.

12. MacDonald TM, Walker SP, Hannan NJ, Tong S, Kaitu’u-Lino TJ. Clinical tools and biomarkers to predict preeclampsia. eBioMedicine 2022 Jan;75:103780.

13. NICE guideline. Hypertension in pregnancy: diagnosis and management [Internet]. Londres (Reino Unido): NICE; 25 jun 2019 [citado 9 ene 2023]. 57 p. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/ng133

14. American College of Obstetricians and Gynecologists. Gestational Hypertension and Preeclampsia: ACOG Practice Bulletin, Number 222. Obstet Gynecol. junio de 2020;135(6):e237.

15. Chappell LC, Duckworth S, Seed PT, Griffin M, Myers J, Mackillop L, Simpson N, Waugh J, Anumba D, Kenny LC, Redman CWG, Shennan AH. Diagnostic accuracy of placental growth factor in women with suspected preeclampsia: a prospective multicenter study. Circulation. 5 de noviembre de 2013;128(19):2121-31.

16. Duhig KE, Myers J, Seed PT, Sparkes J, Lowe J, Hunter RM, Shennan AH, Chappell LC, Bahl R, Bambridge G, Barnfield S, Ficquet J, Gill C, Girling J, Harding K, Khalil A, Sharp A, Simpson N, Tuffnell D. Placental growth factor testing to assess women with suspected pre-eclampsia: a multicentre, pragmatic, stepped-wedge cluster-randomised controlled trial. The Lancet. 4 de mayo de 2019;393(10183):1807-18.

17. NICE. Diagnostics guidance. PLGF-based testing to help diagnose suspected preterm pre-eclampsia [Internet]. Londres (Reino Unido): NICE; 27 jul 2022 [citado 11 ene 2023]. 27 p. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/dg49/chapter/1-Recommendations