Ante la sospecha clínica de preeclamsia (PE) en embarazadas durante el segundo trimestre de gestación, en el CLILAB Diagnòstics ofrecemos la posibilidad de solicitar la determinación de los factores anti- y proangiogénicos asociados a este trastorno —la forma soluble de la tirosina quinasa de tipo fms 1 (sFlt-1) y el factor de crecimiento placentario (PlGF)— y el cociente entre ambos —sFlt-1/PlGF—.

A lo largo del 2022, los servicios de Ginecología y Obstetricia de los hospitales a los cuales damos asistencia solicitaron un total de 144 determinaciones.

El cociente entre estos marcadores es una herramienta útil, tanto para descartar la PE cuando los signos clínicos no son bastante evidentes, como para confirmar la PE y predecir el riesgo de complicaciones.

A continuación, revisamos la actualidad científica y resumimos el papel de estos marcadores en el cribado de la PE en el primer trimestre de gestación, así como en el diagnóstico en mujeres con sospecha de la enfermedad.

Puntos clave

• La PE se define como la aparición de hipertensión a partir de la semana 20 de gestación acompañada de, al menos, una de las siguientes características: proteinuria, disfunción orgánica materna (daño renal, afectación hepática o alternaciones neurológicas o hematológicas) o disfunción uteroplacentaria [1].

• En comparación con las gestantes sanas, las pacientes con PE tienen concentraciones más elevadas de factores antiangiogénicos —como el sFlt-1— y más bajas de factores proangiogénicos —como el PlGF— [2,3].

• Existen algoritmos de cribado de PE en el primer trimestre que combinan marcadores bioquímicos —la concentración de proteína plasmática A asociada al embarazo y de PlGF— junto con características maternas, la tensión arterial y los resultados de la ecografía Doppler, que alcanzan tasas de detección elevadas para la PE pretérmino [4–6].

• El cociente sFlt-1/PlGF es un marcador especialmente útil para descartar la PE a corto plazo en pacientes con sospecha de la enfermedad, aunque también ayuda a confirmar el diagnóstico y a predecir el riesgo de complicaciones [7–9].

• El PlGF permite descartar la PE o predecir el parto pretérmino en pacientes con sospecha de la enfermedad con un rendimiento similar al del cociente sFlt-1/PlGF [10].

Introducción

La PE es una de las principales complicaciones del embarazo y afecta a entre el 3 % y el 5 % de las gestantes en todo el mundo. La PE se asocia con una elevada morbilidad y mortalidad de la madre y el feto [2].

Aunque la fisiopatología de la PE es compleja y multifactorial, la disfunción placentaria juega un papel fundamental. Durante la gestación, la placenta produce proteínas que participan en la regulación de la homeostasis vascular. La producción de estas proteínas está alterada en las pacientes con PE, de modo que tienen concentraciones más elevadas de factores antiangiogénicos —como el sFlt-1— y más bajas de factores proangiogénicos —como el PlGF— en comparación con las gestantes sin PE. La alteración del equilibrio entre los factores anti- y proangiogénicos sienta las bases de la disfunción endotelial característica de la PE [2,3].

Definición y clasificación

Tradicionalmente, la PE se ha definido como la aparición de hipertensión y proteinuria a partir de la semana 20 de gestación. Sin embargo, en los últimos años se ha revisado y ampliado esta definición [11]. Así, la International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) define la PE como la aparición de hipertensión gestacional (tensión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o tensión arterial diastólica ≥90 mmHg, medida al menos en 2 ocasiones con un intervalo de 4 horas, a partir de la semana 20 de gestación) acompañada de, al menos, una de las siguientes características [1]:

• Proteinuria (excreción de ≥300 mg de proteínas en orina de 24 horas o cociente de proteínas/creatinina ≥30 mg/mmol en una muestra de orina puntual; si no se dispone de ninguno de estos métodos, es razonablemente válido un resultado de ≥2+ de proteínas en el análisis sistemático de la orina).

• Otras características de disfunción orgánica materna: lesión renal aguda (creatinina ≥1 mg/dl), afectación hepática (concentración de transaminasas elevada) con o sin dolor en el cuadrante superior derecho o en el epigastrio, complicaciones neurológicas (por ejemplo, eclampsia, alteraciones del estado mental, ceguera, accidente cerebrovascular, clono, dolor de cabeza intenso o escotoma visual persistente) o alteraciones hematológicas (trombocitopenia [cifra de plaquetas <150 000/µl], coagulación intravascular diseminada o hemólisis).

• Disfunción uteroplacentaria (por ejemplo, restricción del crecimiento intrauterino, alteración en la ecografía Doppler de la arteria umbilical o muerte fetal).

En función de la edad gestacional a la que se presenta, la PE se puede clasificar en precoz (<34 semanas de gestación) y tardía (≥34 semanas de gestación). Además, según el momento en el que se produce el parto, la PE se clasifica en pretérmino (<37 semanas de gestación) y a término (≥37 semanas de gestación) [11].

Cribado en el primer trimestre

Disponer de herramientas para estratificar a las gestantes en función del riesgo en el primer trimestre permitiría identificar qué mujeres se beneficiarían de intensificar los controles durante el embarazo o del tratamiento profiláctico con dosis bajas de ácido acetilsalicílico [12].

El cribado de PE en el primer trimestre está justificado, ya que se ha demostrado que la administración de ácido acetilsalicílico a dosis bajas antes de la semana 16 reduce el riesgo de PE pretérmino [9].

Las principales guías clínicas —incluidas las del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) [13] y el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) [14]— basan la estratificación del riesgo en la presencia de ciertas características en la madre o el feto, como los antecedentes de PE, la insuficiencia renal crónica, la hipertensión crónica, la diabetes y las enfermedades autoinmunes, entre otras. Aunque la estratificación basada en los factores de riesgo es fácil de aplicar en la práctica clínica y no implica ningún coste adicional, la sensibilidad para predecir la PE es muy baja, especialmente para la PE tardía [12].

En los últimos años, se han propuesto algoritmos de cribado de la PE que combinan marcadores bioquímicos —la concentración de proteína plasmática A asociada al embarazo y de PlGF— junto con características maternas, la tensión arterial y los resultados de la ecografía Doppler [4–6]. En concreto, el modelo multivariante evaluado en el estudio SPREE (The screening program for pre-eclampsia) basado en las características maternas, la tensión arterial media, el índice de pulsatilidad de las arterias uterinas y la concentración del marcador angiogénico PlGF alcanzó una tasa de detección de PE pretérmino del 82 %, muy superior al 40,8 % alcanzado con el método de la guía NICE, basado exclusivamente en las características maternas [4]. En la web de la Fetal Medicine Foundation se puede acceder a la calculadora para estimar el riesgo de PE a partir de estos parámetros.

La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) considera que cada centro debe asumir un modelo de cribado adaptado a los medios disponibles y las circunstancias organizativas [9].

No obstante, aunque el cribado y la profilaxis con ácido acetilsalicílico en el primer trimestre representan grandes avances y son prometedores para minimizar el impacto de la PE precoz, no son capaces de predecir o prevenir los casos de PE tardía, que son los más frecuentes [12].

Exclusión y confirmación del diagnóstico

Los marcadores bioquímicos sFlt-1 y PlGF y el cociente entre ambos son especialmente relevantes para confirmar o descartar la PE a partir del segundo trimestre cuando el diagnóstico no está claro o la presentación clínica es ambigua (por ejemplo, cuando la tensión arterial está en el límite o hay síntomas inespecíficos, como el dolor de cabeza) [12].

El estudio PROGNOSIS (Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study) evaluó el rendimiento del cociente sFlt-1/PlGF para confirmar o descartar la PE a corto plazo en gestantes <37 semanas de gestación con sospecha de PE. En este estudio, un cociente sFlt-1/PlGF <38 permitió descartar la PE a corto plazo (en 1 semana) con un valor predictivo negativo (VPN) del 99,3 % [7]. Además, un análisis posterior de este estudio concluyó que este mismo punto de corte permitía excluir la PE en un plazo de hasta 4 semanas con un VPN del 94,3 % [8]. Así, implementar esta prueba en la práctica clínica puede reducir los ingresos hospitalarios y los controles innecesarios en las mujeres con bajo riesgo de PE [9,12].

Además, el cociente sFlt-1/PlGF también es útil para ayudar a diagnosticar la PE y predecir el riesgo de complicaciones en pacientes con sospecha de la enfermedad. Aunque no existe un consenso global, en la guía clínica de la SEGO se proponen las siguientes recomendaciones basadas en la opinión de los expertos en el uso de los marcadores angiogénicos [9]:

• Cociente sFlt-1/PlGF <38: descartar PE; no se necesitan más determinaciones, a menos que aparezca una nueva sospecha.
• Cociente sFlt-1/PlGF entre 35 y 85 en gestantes <34 semanas de gestación o entre 38 y 110 en gestantes ≥34 semanas de gestación: se recomienda hacer una visita de seguimiento y repetir la prueba en 1 o 2 semanas, además de educar a la gestante sobre los signos y los síntomas de la PE.
• Cociente sFlt-1/PlGF >85 en gestantes <34 semanas de gestación o >110 en gestantes ≥34 semanas de gestación: es muy probable que exista PE u otro trastorno relacionado con la insuficiencia placentaria, por lo que se recomienda hacer un seguimiento maternofetal intensivo.

El PlGF aislado también ha mostrado resultados prometedores [15,16]. En este sentido, el reciente estudio COMPARE concluyó que la capacidad del PlGF para predecir el parto pretérmino en 2 semanas en gestantes con sospecha de PE era similar a la del cociente sFlt-1/PlGF, con un VPN de entre el 95 % y el 97 % en función del inmunoensayo utilizado. Aunque el valor predictivo positivo y la sensibilidad de las diferentes pruebas fue similar, la especificidad del cociente sFlt-1/PlGF fue superior a la del PlGF [10].

Las guías clínicas del NICE recomiendan tanto el cociente sFlt-1/PlGF como el PlGF junto con la evaluación clínica para descartar o confirmar la PE pretérmino en gestantes con sospecha de la enfermedad [17].

Al implementar estas pruebas en la práctica clínica, se debe tener en cuenta que el rendimiento y los puntos de corte pueden variar en función del inmunoensayo utilizado. Actualmente, la guía NICE solo recomienda los inmunoensayos Triage PLGF Test (Quidel), Elecsys immunoassay sFlt‑1/PLGF ratio (Roche), DELFIA Xpress PLGF 1‑2‑3 y DELFIA Xpress sFlt-1 kit (PerkinElmer) [17].

En todo caso, cabe destacar que el diagnóstico de la PE sigue siendo clínico y la decisión de finalizar la gestación debe basarse en el cuadro clínico de la paciente [9].

Conclusiones

En los últimos años, el laboratorio clínico ha adquirido un papel muy relevante en el abordaje de las pacientes con sospecha de PE. El PlGF y el cociente sFlt-1/PlGF son especialmente útiles para descartar la PE a corto plazo, aunque también ayudan a confirmar el diagnóstico y a predecir el riesgo de complicaciones. Además, los algoritmos que incluyen el PlGF junto con otras variables físicas y ecográficas ofrecen resultados prometedores para el cribado de la PE en el primer trimestre de gestación.

Bibliografía

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2. Phipps EA, Thadhani R, Benzing T, Karumanchi SA. Pre-eclampsia: pathogenesis, novel diagnostics and therapies. Nat Rev Nephrol. mayo de 2019;15(5):275-89.

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8. Zeisler H, Llurba E, Chantraine FJ, Vatish M, Staff AC, Sennström M, Olovsson M, Brennecke SP, Stepan H, Allegranza D, Schoedl M, Grill S, Hund M, Verlohren S. Soluble fms-like tyrosine kinase-1 to placental growth factor ratio: ruling out pre-eclampsia for up to 4 weeks and value of retesting. Ultrasound Obstet Gynecol Off J Int Soc Ultrasound Obstet Gynecol. marzo de 2019;53(3):367-75.

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11. Poon LC, Magee LA, Verlohren S, Shennan A, von Dadelszen P, Sheiner E, Hadar E, Visser G, Da Silva Costa F, Kapur A, McAuliffe F, Nazareth A, Tahlak M, Kihara AB, Divakar H, McIntyre HD, Berghella V, Yang H, Romero R, Nicolaides KH, Melamed N, Hod M. A literature review and best practice advice for second and third trimester risk stratification, monitoring, and management of pre-eclampsia. Int J Gynecol Obstet. 2021;154(S1):3-31.

12. MacDonald TM, Walker SP, Hannan NJ, Tong S, Kaitu’u-Lino TJ. Clinical tools and biomarkers to predict preeclampsia. eBioMedicine 2022 Jan;75:103780.

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14. American College of Obstetricians and Gynecologists. Gestational Hypertension and Preeclampsia: ACOG Practice Bulletin, Number 222. Obstet Gynecol. junio de 2020;135(6):e237.

15. Chappell LC, Duckworth S, Seed PT, Griffin M, Myers J, Mackillop L, Simpson N, Waugh J, Anumba D, Kenny LC, Redman CWG, Shennan AH. Diagnostic accuracy of placental growth factor in women with suspected preeclampsia: a prospective multicenter study. Circulation. 5 de noviembre de 2013;128(19):2121-31.

16. Duhig KE, Myers J, Seed PT, Sparkes J, Lowe J, Hunter RM, Shennan AH, Chappell LC, Bahl R, Bambridge G, Barnfield S, Ficquet J, Gill C, Girling J, Harding K, Khalil A, Sharp A, Simpson N, Tuffnell D. Placental growth factor testing to assess women with suspected pre-eclampsia: a multicentre, pragmatic, stepped-wedge cluster-randomised controlled trial. The Lancet. 4 de mayo de 2019;393(10183):1807-18.

17. NICE. Diagnostics guidance. PLGF-based testing to help diagnose suspected preterm pre-eclampsia [Internet]. Londres (Reino Unido): NICE; 27 jul 2022 [citado 11 ene 2023]. 27 p. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/dg49/chapter/1-Recommendations